编者按：基因药物历经逾五十年的潮起潮落，在治疗遗传病、罕见病等方面取得了重大进展。按照基因药物的特性，可以分为狭义的基因治疗、基因编辑和基因调控。本次分析基于基础研究论文和专利活动数据、以及近期行业新闻和动态，发现基因编辑领域在近年来基础研究飞速增长，行业集中度不断下降，新锐公司如同雨后春笋一般不断涌现。据公开领域信息不完全统计，2021年发生的基因编辑领域的融资事件有63起，共56家公司获得融资，怎样的优势使这些企业脱颖而出？下面我们一起带大家看看。

一、基因药物三大子领域：基因治疗、基因编辑和基因调控

FDA将基因药物定义为“人类基因疗法寻求修改或操纵基因的表达，或改变活细胞的生物学特性，以用于治疗”。本次因分析需要，将基因药物分为狭义的基因治疗（下称“基因治疗”）、基因编辑和基因调控。其中，基因治疗引入新的或经过修饰的基因以治疗疾病。依照目前的主流理论，新的或者精修使得基因不整合到宿主基因组里，很难永久改变基因组序列。而基因编辑取代、修复或删除致病基因，永久改变细胞基因序列。基因编辑领域近年来基础研究飞速增加，因此是本文的重点讨论领域。基因调控抑制基因的表达，在之前的寡核苷酸系列文章中已有分析，本文中不再做讨论。

二、基因编辑基础研究

基因编辑早在20世纪90年代出现，但相应研发关注度相对不明显。直到2012年科学家发现CRISPR/Cas9基因剪刀，使得对基因的编辑改造“普及化”，推进基因编辑进入高速发展时代。基因编辑基础研究近5年的年复合增长率（CAGR）为25%，高速增长，科研活动高度活跃。

三、基因编辑领域行业集中度

基因编辑的基础研究如火如荼，技术布局态势如何？从前十大专利申请实体的专利数占年专利总数的百分比来看，自2012年来，基因编辑领域专利申请集中度逐渐下降，行业内新锐企业不断涌入，积极进行技术专利布局。

四、基因编辑领域新锐企业

基因编辑领域大量涌入新入局者，从资本和市场角度来看，哪些企业能够脱颖而出，获得资本青睐？根据公开领域信息不完全统计，基因编辑领域2021年生物制药领域发生的融资事件数有63起，共56家公司获得融资，这些公司凭借技术差异优势获得资本青睐，我们简单介绍成功实现IPO的6家企业，看看他们是凭借着怎样的技术亮点或成熟管线获得高额融资，对此领域的新锐公司有何借鉴意义。

1.Sana纳斯达克上市，开发工程化细胞基因疗法可治疗多种疾病

2021年2月3日，细胞疗法研发公司Sana Biotechnology（以下简称Sana）宣布以每股25美元，对其2350万股普通股的首次公开发行进行定价，发行的总收入预计为5.875亿美元。该股在2021年2月4日在纳斯达克资本市场开始交易。 

Sana是一家致力于制造工程化细胞进行疾病治疗的细胞疗法研发公司。Sana的技术分为两类，一类是体内疗法，一类是体外疗法。在体内疗法方面，Sana期望使用其细胞基因编辑平台，治疗由于基因缺陷引起的遗传病；在体外疗法方面，Sana希望能将干细胞分化成临床上所需要的各种细胞类型，用来替换体内的受损细胞，从而改变许多疾病的治疗。具体而言，在体内疗法方面，Sana期望使用其细胞编辑平台，治疗由于基因缺陷引起的遗传病。其关键在于将细胞进行各种精准的基因编辑（编辑基因，编辑碱基，插入基因，控制基因表达等），并将这些细胞以任意载量送入人体内的任意一个部位。此外，Sana还计划配备相应的大规模生产制造与临床试验能力。

2.Caribou Biosciences登陆纳斯达克，加速抗癌细胞疗法研发

2021年7月23日，Caribou Biosciences公司宣布，在纳斯达克通过IPO募集3.04亿美元。而在此之前的同年3月3日， Caribou Biosciences宣布成功完成1.15亿美元C轮超额认购融资。

Caribou Biosciences公司由2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授联合创建，致力于利用该公司独有的CRISPR基因编辑技术，开发新一代同种异体免疫细胞疗法。

目前，该公司的研发管线中有3款使用基因编辑构建的下一代CAR-T细胞疗法，和一款使用基因编辑改造，源于诱导多能干细胞的CAR-NK细胞疗法。日前，该公司靶向CD19的在研CAR-T细胞疗法CB-010刚完成1期临床试验首例患者给药。这款同种异体CAR-T疗法使用基因编辑敲除了T细胞的TRAC基因和编码PD-1的基因，有望提高抗癌活性的持久性，并且降低移植物抗宿主病（GvHD）的风险。

Caribou独有的CRISPR基因编辑技术平台称为chRDNA平台，通常CRISPR基因编辑系统使用指导RNA（guide RNA）来介导Cas酶对基因组特定位点的切割，指导RNA可能与非靶点的DNA序列结合，导致脱靶基因编辑。而chRDNA平台使用DNA和RNA序列拼接在一起的杂合序列（chRDNA）引导Cas酶对基因组特定位点的识别。通常，DNA和RNA拼接在一起的序列会降低片段与靶点序列结合的能力，但是这一特征恰好可以降低chRDNA识别脱靶位点的能力，从而降低脱靶基因编辑。

3.Verve Therapeutics登录纳斯达克，开创心血管疾病护理新方法

2021年6月16日，心血管疾病基因编辑药物研发公司Verve Therapeutics宣布其首次公开发行的14,035,789股普通股的定价为每股19美元。该股于2021年6月17日在纳斯达克全球精选市场开始交易。同年1月19日，Verve公司宣布完成了高达9400万美元的B轮融资。

Verve Therapeutics是一家开创了心血管疾病护理的新方法的公司，将治疗从慢性管理转变为单程基因编辑药物。该公司最初的两个项目靶向PCSK9和ANGPTL3，这些基因已经验证为降低血脂的靶点，例如作为心血管疾病根本原因的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。Verve的主要候选产品VERVE-101旨在关闭（turn off）肝脏中的PCSK9基因，以破坏血液PCSK9蛋白的产生，从而降低血液中LDL-C水平，其目标是降低患者患心血管疾病的风险。VERVE-101目前处于新药临床试验（IND）申请的申报研究中。

Verve公司已经为开发针对心血管疾病靶点的创新疗法作出多项技术准备：该公司已经从Broad研究所和哈佛大学获得了使用CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a基因编辑技术靶向特定心血管靶点的研发许可。同时，它与Beam Therapeutics公司达成战略研发合作，使用Beam公司的单碱基编辑、基因编辑和递送技术，针对特定心血管靶点开发创新疗法。Verve公司还与Verily公司达成合作，利用Verily公司的独特纳米颗粒筛选平台，开发和优化创新基因编辑递送手段。

4.基因编辑疗法新锐Graphite Bio登陆纳斯达克

 

2021年6月25日，基因编辑疗法研发公司Graphite Bio登陆纳斯达克，本次IPO共计募集资金约为2.38亿美元。在此之前的同年3月5日，Graphite Bio宣布完成1.5亿美元B轮融资。

Graphite Bio的靶向基因整合（gene integration therapies）平台利用细胞同源指导修复（HDR）的过程，可在基因缺陷出现的来源处对其进行有效地修复，精确地递送遗传片段来实现新的特定细胞功能。该平台具体的工作原理类似于电脑的"剪切"和"粘贴"功能：CRISPR核酸酶精确地"剪切"有缺陷的基因或目标位置的突变DNA，而HDR过程则利用Graphite Bio的DNA模板，"粘贴"新的DNA纠正缺陷基因或插入新基因。

 

Graphite Bio首个临床候选药物GPH101是一种研究性新一代基因编辑自体造血干细胞（HSC）产品候选药物，旨在通过直接靶向ß珠蛋白（ß globin）基因，直接纠正镰刀型细胞贫血病（SCD）的基因突变，恢复正常成人血红蛋白。Graphite Bio已获得美国FDA的新药临床试验（IND）批准，启动GPH101的1/2期临床试验CEDAR。CEDAR试验旨在评估GPH101在重度SCD患者中的安全性、植入成功率、基因矫正率、总血红蛋白以及其他临床和探索性终点和药效学特征。

5.Vor Biopharma登陆纳斯达克，开发工程化造血干细胞疗法

2021年2月5日，血液肿瘤细胞疗法研发公司Vor Biopharma公司宣布以每股18美元首次公开发行9,828,017股普通股。该公司由PureTech Health创立。本次发行总收益为1.769亿美元。

Vor Biopharma成立于2016年，位于美国马萨诸塞州，致力于研发细胞疗法，用于治疗白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。Vor Biopharma使用基因编辑的方法对造血干细胞进行改造，让它们失去某个生物学功能上存在冗余的疾病相关蛋白，而使得该蛋白成为仅在肿瘤细胞高度表达的特异性靶点。Vor Biopharma的主要候选药物VOR33由缺乏蛋白CD33的工程造血干细胞（eHSCs）组成，目前处于临床前开发阶段，用于治疗急性骨髓性白血病（AML）患者，未来会用于针对其它血液癌症。

6.Brooklyn ImmunoTherapeutics登录纳斯达克，开发基因、细胞疗法

2021年3月25日，Brooklyn ImmunoTherapeutics公司宣布在美国证券交易所上市。同年5月24日，Brooklyn公司宣布完成2000万美元融资，以推进最近从Factor Biosciences和Novellus Therapeutics获得许可的mRNA基因编辑和细胞疗法技术的开发。该公司打算利用这笔资金将基因编辑、细胞疗法和纳米脂质颗粒平台转化为新临床项目，重点关注罕见病（如镰状细胞性贫血、家族性淀粉样变性）和癌症细胞疗法。

Brooklyn公司从合作伙伴 Factor Bioscience 引进了一种使用mRNA 表达基因编辑蛋白的技术。与其他方法相比，这项技术可以实现更高效率的基因编辑（包括在原代细胞中）。而其他不需要病毒或基于DNA的载体的方式可能导致不需要的突变。Brooklyn计划使用该技术使一个或多个基因沉默表达，将供体序列插入基因组安全位点，从而实现外源基因的受控表达。

总结而言，基因编辑领域近五年内基础科学的高速增长催生了行业的飞速发展，越来越多的新锐公司入局，行业集中度大大下降。这些新锐公司在2021年共发生63起融资事件，获得资本青睐，成功IPO的公司大多具有差异化技术或成熟管线，同时积极进行企业间战略合作。期待未来有该领域有更多进步，使更多患者受益。

原文链接：微信公众号 创鉴汇 春笋渐成竹林：56家基因编辑领域融资公司如何脱颖而出？