2017年12月19日，费城一家小型生物技术公司Spark Therapeutics获得了美国的首个治疗遗传性疾病的基因疗法的批准，这是经过数十年旨在寻找纠正 DNA 错误方法的研究的里程碑。

从那时起，世界上大多数大型制药公司都开始注重针对基因疗法以及依赖基因改造的细胞疗法的投资。数十家新的生物技术公司已经成立，科学家们也在基因编辑科学方面取得了突破，开辟了新的治疗可能性。但这些进步带来的信心也因安全性挫折和低于预期的临床试验结果而受到影响。到 2022 年，该领域的前景依然光明，但公司面临的关键问题可能会影响新基因药物是否以及何时能到达患者手中。以下是五大关键问题：

（一）预期的基因治疗批准能否推动该领域的发展？

FDA于2017年批准了Spark Therapeutics 的基因治疗药物Luxturna治疗遗传性失明患者。2019年5月，诺华（Novartis）的治疗脊髓性肌萎缩症基因治疗药物 Zolgensma 获批，取得了里程碑式成就，该款药物也是史上最贵药物（五年总费用定价212.5万美元，折合人民币约1468.8万元）。

 

但此后没有一个产品进入市场，BioMarin Pharmaceutical 和 Bluebird bio 的治疗意外脱轨或延迟。这种情况可能会在 2022 年发生改变。Bluebird 的两种治疗方法，即针对血液病 β 地中海贫血和一种罕见的脑部疾病，目前正在接受 FDA 的审查，目标决定日期为 5 月和 6 月。BioMarin 在获得更多血友病 A 基因治疗数据后，计划很快与 FDA 接洽，重新提交批准申请。其他公司，如CSL Behring和PTC Therapeutics，目前也计划在 2022 年向 FDA 提交他们的实验性基因疗法。

如果他们获得批准，可以为他们的制造商提供重要的验证，并扩大选择基因药物的患者数量。然而，在生物技术领域，批准并不是道路的尽头，而是从研究到商业运营的有时具有挑战性的过渡的标志。由于价格预计会很高，而且围绕安全性和长期利益的问题仍然悬而未决，新的基因疗法可能难以销售。

（二）资本会继续涌入吗？

2020 年，创纪录的 200 亿美元流入基因和细胞疗法开发商，大大超过了 2018 年创下的高水位线。根据再生医学联盟汇编的数据，2021年，该行业的标准更高，总共投资了 230 亿美元。大约一半的资金专门用于基因治疗开发商，类似的份额流向了基于细胞的免疫治疗制造商。

推动这一增长的是风险投资金额的急剧增加，每家 ARM 的风险投资总额增长了 73%，达到近 100 亿美元。首次公开募股也有所帮助，有 16 家新创业公司在美国市场筹集了至少 5000 万美元。

进入 2022 年，该领域面临的问题是这些记录数字是否会继续。去年年底，生物技术整体下滑，许多公司的股票在更广泛的投资回落中下跌。基因治疗开发商受到的打击尤其严重，其中一些在 2021 年出现了明显的安全问题。

此外，许多跳入公开市场的初创公司尚未开始临床试验——根据 BioPharma Dive 汇编的数据，过去两年 IPO 的 29 家基因和细胞治疗公司中约有一半处于临床前阶段。这可能会给公司带来很高的期望，很难满足预期值。

例如，Generation Bio 在 2020 年 6 月筹集了 2 亿美元，用于治疗罕见的肝脏和眼部疾病的临床前基因疗法。然而，动物研究中的意外发现使公司股价在去年 12 月下跌了近 60%。尽管如此，基因和细胞疗法的进展速度仍然很快。潜力也是巨大的，可以继续支持高水平的投资。

ARM 首席执行官珍妮特·兰伯特 (Janet Lambert) 在接受采访时说：“我认为，从根本上说，对这一领域的投资是由科学进步、临床事件和里程碑驱动的。” “而且我认为我们会在 2022 年看到这些。”

（三）安全恐慌将如何影响 FDA 的监督？

几十年来，替换或编辑错误基因的潜力已经很明显了。如何安全地做到这一点还不太确定，在这方面的担忧已经使该领域倒退了好几次。RBC Capital Markets 分析师 Luca Issi 在接受采访时表示：“安全、安全和安全是首要考虑的三个风险。”

研究人员花了数年时间使支持基因治疗的技术更安全，现在对他们可以使用的工具有了更好的了解。但随着数十家公司推进临床试验，其中一些公司遇到了安全问题，这些问题对调查人员提出了至关重要的问题。

在 Audentes Therapeutics 和 Pfizer 进行的试验中（在不同的疾病中），研究志愿者因尚未完全了解的原因不幸死亡。UniQure、Bluebird bio 和最近的 Allogene Therapeutics 报告了引发研究停止和调查的癌症或令人担忧的遗传异常病例。

虽然在后三个案例中正在测试的治疗方法后来被清除，但 FDA 非常震惊，于去年秋天召集了一个外部专家小组来审查潜在的安全风险。（蓝鸟最近披露了一项关于镰状细胞基因治疗研究的新进展，原因是一名患者患有慢性贫血。）

这次会议受到了业内一些人的欢迎，他们希望与 FDA 合作，更好地详细说明已知风险以及如何在测试中避免这些风险。

基因治疗开发商 Regenxbio 的首席执行官肯米尔斯在接受采访时说：“没有什么比让人们聚在一起谈论你的斗争，并让 FDA 参与其中更好的了。最大的好处可能是对进入这个领域的新兴团队、人员和公司。”

随着越来越多的公司启动额外的临床试验，安全恐慌和挫折可能会再次发生。正如最近的会议和临床会议所表明的那样，FDA 似乎正在仔细权衡患者的潜在风险。

但是，值得注意的是，在进行进一步研究方面并没有像过去那样出现退缩。不同的技术和疾病带来不同的风险，监管机构、公司和患者社区都认识到了这一点。

ARM 的Lambert 说：“我们的定义是在推动科学的发展，而我们寻求治疗的患者通常很少或没有其他治疗选择。”

（四）体内基因编辑会再向前迈出一步吗？

去年 6 月，Intellia Therapeutics 披露了一项研究的早期结果，该研究提供了第一个临床证据 CRISPR 基因编辑可以在体内安全有效地进行。这些数据是一项技术的一个重要里程碑，该技术极大地扩大了编辑 DNA 以治疗疾病的可能性。但是第一眼看到许多重要的问题没有得到解答，尤其是报告的效果可能持续多长时间，以及它们是否会推动基因编辑带来的那种巨大的临床益处。

Intellia 将在本季度对这项研究进行更新，这将开始更好地了解患者的状况。该公司预计将在今年晚些时候从另一种“体内”基因编辑治疗的早期研究中获得初步数据。与依赖从每个患者身上提取的干细胞的治疗相比，体内基因编辑被视为一种更简单的方法，可以在更多疾病中发挥作用。但它也有潜在的风险，因为 DNA 的编辑是在体内而不是在实验室中进行的。

像眼睛这样的区域可以免受身体的某些免疫反应的影响，这一直是 Editas Medicine 等公司常见的第一个体内目标。但 Intellia 和其他公司的目标是其他组织，如肝脏、肌肉和肺。

2021年下半年，Verve Therapeutics 公司，一家使用称为碱基编辑的更精确的基因编辑形式的公司，计划通过体内治疗心脏病（靶向肝脏中表达的基因）治疗第一位患者。

RBC的Issi表示：基因编辑的未来在体内。辉瑞公司似乎也同意他的观点，辉瑞公司2022年1月10日宣布与 Beam Therapeutics 达成 3 亿美元的研究协议，以在肝脏、肌肉和中枢神经系统中寻找体内基因编辑目标。

（五）管线重叠会迫使生物技术企业做出艰难选择吗？

随着越来越多的细胞和基因治疗公司的推出，潜在疗法的管道迅速增长，正在启动的临床试验数量也在迅速增长。

然而，许多公司正在探索针对相同疾病的类似方法，从而形成相互反映的药物管道。投资银行 Piper Sandler 2021 年 9 月的一份报告发现，有 21 个针对 A 型血友病的基因治疗计划，19 个针对杜氏肌营养不良症，18 个针对镰状细胞病。

在基因编辑领域，Intellia、Editas、Beam 和 CRISPR Therapeutics 都在开发治疗镰状细胞病的方法，其中 CRISPR 走得最远。随着项目的推进并开始提供更多的临床数据，公司可能被迫做出艰难的选择。

Stifel 的分析师在最近给投资者的一份报告中写道：“我们认为，随着项目进入临床和某些罕见疾病的研究不成比例，投资者将进行更严格的审查，尤其是法布里病和血友病。”例如，今年 1 月，总部位于马萨诸塞州剑桥的 Avrobio 停止了为 Fabry 进行治疗的工作，在此之前，Fabry 一直是该公司的主要候选人。该决定是由与早期研究结果不同的意外发现引发的，但 Avrobio 还引用了“多重具有挑战性的监管和市场动态”。