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四、确诊杜氏征

1. 什么原因导致了杜氏征？

       杜氏肌营养不良（Duchenne）是由编码肌营养不良蛋白的基因发生突变或改变引起的遗传性疾病。肌营养不良蛋白是一种存在于人体肌纤维中的蛋白质。肌营养不良蛋白起到“减震器”的作用，使肌肉收缩和放松而不会受损。没有肌营养不良蛋白，肌肉无法正常运作或自我修复。此外，肌肉表层的膜很容易被常规的日常活动损坏，细胞膜上就会产生微小的裂痕。没有肌营养不良蛋白，肌肉就无法自我修复。这些微小的裂隙让钙进入细胞，然而钙对肌肉是有毒的。钙会损伤并最终杀死肌肉细胞，使它们被疤痕组织和脂肪取代。随着时间的推移，肌肉细胞的损失导致肌肉丧失强度和功能。

 

2. 杜氏征的确诊

       杜氏征的确诊必须通过基因检测，通常使用血液样本，但也可以进行其他测试来确诊。

2.1 遗传检测（详见图2）
       基因检测始终是必要的，每个患者都应该做。不同类型的基因测试能够提供更准确、详细的关于DNA变化的信息（即基因突变）。诊断依据里包含基因来源的确诊非常重要，并且它可能有助于确定患者是否有某些关注特定突变的临床试验的受试资格。
       一旦知道了确切的基因突变信息，患者的母亲也应进行基因检测以检查她们是否是携带者。这些信息对于母亲家系中的其他女性家庭成员（姐妹，女儿，阿姨，堂姐妹）来说也非常重要，因为她们也可能是携带者。同时，这些信息将有助于患者家人了解他们再生出患有杜氏征孩子的风险，并做出有关产前诊断和生殖选择的决定。患者的家庭应在确诊杜氏征后接受遗传咨询。

2.1.1 遗传检测的类型

• 多重连接探针扩增技术（MLPA）：MLPA测试缺失和重复，并能够识别70％的杜氏征基因突变；
• 基因测序：如果MLPA检测结果为阴性，基因测序可以获得除缺失或重复之外的基因突变（例如，点突变[无义或错义]和小片段重复/插入）; 该测试能够识别MLPA测试无法识别的其他25％至30％的杜氏征基因突变。

 

2.2 肌肉活检 
       如果患者的CK水平较高且出现疑似杜氏征的症状，但使用基因检测未发现基因突变，这就可能需要进行肌肉活检。肌肉活检是通过外科手术取一小块肌肉进行分析。杜氏征中存在的基因突变意味着患者体内不能产生肌营养不良蛋白，或者说不能产生足量的肌营养不良蛋白。肌肉活检可以让医生知晓患者的肌肉细胞中存在的肌营养不良蛋白含量。
 

2.2.1 大多数患有Duchenne的人不需要进行肌肉活检。
       肌肉活检通常包含两种类型的测试——免疫化学测试和蛋白质印迹测试。进行这些测试是为了确定肌肉中是否存在肌营养不良蛋白。免疫组织化学测试是将一小块肌肉放在载玻片上，在肌肉上涂染色剂，然后在显微镜下观察肌肉细胞来寻找肌营养不良蛋白是否存在的证据。蛋白质印迹测试则是一个化学过程，可测试是否存在肌营养不良蛋白的化学成分。

 

2.3 其它测试
       在过去，肌电图（EMG）和神经传导研究（针测试）过去被认为是评估疑似神经肌肉疾病的一部分。不过现在专家们一致认为肌电图和神经传导测试是对杜氏征不合适或不必要的评估。

 

 

 

3. 为什么基因检测的确诊很重要？      

3.1 遗传咨询和检测是否为携带者:

• 有时，引起杜氏征的基因突变是偶然产生的。 这被认为是一种“自发突变”。在这种情况下，患者没有杜氏征的家族史。30％的杜氏征患者编码肌营养不良蛋白的基因发生了自发突变，而不是遗传自家庭成员的突变基因；
• 如果母亲的DNA中有一个突变基因并把它传递给了她的孩子，这个母亲就被称为“携带者”。在每次怀孕时，携带者都有50％的机会将突变基因传递给她的孩子。 接受突变基因的男孩将成为杜氏征患者，而接受突变基因的女孩将成为携带者。 如果母亲经过测试并被发现携带突变基因，那么她对今后的怀孕有了充分的知情同意（即可以选择生男孩或者生女孩）。此外，该母亲的女性亲属（例如姐妹，阿姨和女儿等）也可以接受基因测试，检测她们是否为携带者；
• 是携带者并且表现出杜氏征症状（例如肌无力，疲劳，疼痛等）的女性被称为“显性携带者”。目前没有检查手段来预测女性携带者是否会成为显性携带者；
• 即使一个女性不是携带者，在今后怀孕时也会有很小的风险生出有杜氏征的孩子。 导致DMD的基因突变可能仅在她的卵细胞，而不是其他任何细胞中发生。 这被称为“生殖细胞嵌合”。没有相关的检查手段能检测出“生殖细胞嵌合”；
• 女性携带者患心肌、骨骼肌无力和功能障碍的风险也会增加。 正常情况下，女性携带者应每三至五年由心脏病专家进行心脏检查（例如心电图，心脏核磁或超声心动图），若结果有问题则按需增加检查频率。了解您是否为携带者有助于识别此风险，以获得适当的建议和治疗；
• 遗传咨询师可以更详细地解释以上全部内容。

3.2 临床试验的资格:

• 有众多正在进行的临床试验是针对杜氏征的致病性基因突变开展的。基因检测能让患者了解自己是否有资格参与这些试验。 为了帮助临床试验中心找到符合条件的参与者，请务必在国家级杜氏征患者登记处注册——可在此处找到列表：http://www.treat-nmd.eu/resources/patient-registries/list/DMD-BMD/；
• 如果已进行的基因检测不符合某项临床试验的入选标准，为了确定基因突变位点，患者可能需要做进一步或者重复的基因检测。 患者应该与自己的神经肌肉专家和/或遗传咨询师讨论这个问题。 DMD患者如果想在杜氏征患者登记处登记信息也需要提供精确的基因突变位点。在主文档中，您可以找到一些详细信息描述您可做的多种相关检查，以及每种检查在多大程度上能检测出特定的基因突变位点。
• 未做过基因检测，或者过去曾接受过基因检测但想使用更先进的技术进行基因检测的成年人（请询问您的遗传咨询师后再决定是否进行重复的基因检测），应考虑进行基因检测以便能被考虑参与临床试验。

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