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六、类固醇激素的管理

      皮质类固醇，或类固醇，在世界范围内被用于治疗多种疾病。毫无疑问，使用类固醇能使很多杜氏征患者受益，但这种获益需要与积极管理可能出现的药物副作用相互平衡。类固醇在杜氏征的治疗中很重要，类固醇的使用方案需要在患者身体机能出现下降之前被讨论。

 

1. 基础知识

       类固醇被认为可以减缓杜氏征患者肌肉力量和运动功能的丧失。皮质类固醇不同于蛋白同化类固醇，后者是一类外源性的以蛋白同化作用为主的甾体激素，有时会被想变得更强壮的运动员滥用。在杜氏征患者中使用类固醇治疗的目标是保持肌肉力量和功能，帮助患者行走更长的距离，保护上肢和呼吸功能，避免使用手术来治疗脊柱侧凸（脊柱弯曲）。

• 在确诊杜氏征时就应该讨论类固醇的治疗方案。开始使用类固醇的最佳时间是在身体出现显著下降之前的可步行期（详见图 4）；
• 建议在开始类固醇治疗之前完成国家疫苗接种计划而且应该建立对水痘带状疱疹病毒的免疫。美国疾病预防控制中心的疫苗接种建议可以在这里找到www.parentprojec md .org/vaccinations。咨询您所在地区的机构，了解您所在国家的疫苗接种建议；
• 预防并管理类固醇治疗的副作用需要主动了解和提早预知（详见表 1）。

 

2. 不同类固醇的给药/剂量方案

       神经肌肉专家可能开具不同的类固醇治疗方案的处方。这些指南，基于对肌肉功能和药物副作用的定期评估结果，试图建立一个明确的方案来有效并且安全地使用类固醇（见图4）。

• Duchenne中主要使用两种类型的类固醇——泼尼松和地夫可特（在美国作为Emflza出售）。他们被认为有类似的疗效。正在进行的与这些药物相关的临床试验十分重要，并且有助于我们更好地理解每种药物的相对获益程度。
• 选择使用哪种类固醇取决于患者/患者家属的偏好，患者的神经肌肉专家的偏好，类固醇在患者所在国家是否批准上市，使用类固醇的费用，和患者自我感知到副作用的强弱。泼尼松的优点是不昂贵。有些人可能更倾向于使用地夫可特而不是泼尼松，因为出现体重增加和行为问题的风险可能略低，但也伴随着略高的生长迟缓和白内障的发生率。

 

3. 类固醇的剂量、管理以及副作用（详见图4，表2）

• 有意识地管理类固醇相关的副作用至关重要。尽管目前类固醇疗法是治疗杜氏征的主要药物疗法，但类固醇不可以被随意使用。杜氏征患者必须在专业的、有该领域治疗经验的神经肌肉专家的监督下使用类固醇。
• 维持或增加类固醇剂量需要考虑的因素包括：对治疗的反应、体重、生长、青春期、骨骼健康、行为、白内障，以及副作用是否存在、可控。

图4，表2 类固醇的剂量和管理

4. 肾上腺功能不全与肾上腺危象

       肾上腺位于肾脏顶部而且可以生产一种激素（皮质醇），帮助身体应对各种应激源（例如，严重疾病或损伤等）。当患者每日服用类固醇药物时，肾上腺停止生产皮质醇（这种现象被称为“肾上腺功能不全”）并且变得不活跃。如果类固醇药物被停用，患者的身体可能需要几个星期甚至几个月才能再次产生皮质醇。如果没有皮质醇，患者的身体无法处理各种应激源，导致“肾上腺危象”，这可能危及生命。出于这个原因，在没有医生的帮助下患者一定不要突然停止每日服用类固醇，或者超过 24 小时服用错误的类固醇药物剂量。

       此外，当患者的身体处于额外的应激状态时（例如，高烧、手术、骨折等），可能需要更多剂量的类固醇药物，甚至“应激剂量”。关于药物使用剂量以及识别、治疗和预防急性肾上腺功能不全的信息可在PJ Nicholoff类固醇使用方案中找到，可在以下网址查阅：www.parentprojectmd.org/pj

 

5. 其他治疗药物和膳食补充剂

       除了类固醇以外，治疗杜氏征的其他药物还包括：1. EXONDYS 51（依普利生，一种合成的反义寡核苷酸），由美国食品和药品监督局（FDA）批准；2. 阿塔鲁伦（Translarna），由欧洲药品管理局（EMA）批准，仅能在几个欧洲国家合法使用。依普利生和阿塔鲁伦都适用于能明确基因突变类型的杜氏征患者。

       依普利生专门治疗由外显子 51 跳跃引起缺失突变的杜氏肌营养不良患者（约占所有杜氏征确诊病例的13%）。这种药物的作用机制是“跳过”有缺陷的部分（51外显子）来产生具有部分功能的肌营养不良蛋白。

       阿塔鲁伦专门治疗由编码肌营养不良蛋白基因的无意义突变造成杜氏征的患者（约占所有杜氏征确诊病例的13%）。尽管阿塔鲁伦的作用机制不明确，但被认为是通过与细胞中“读取”蛋白质的部分相互作用，允许细胞“正常读取”无意义突变区来产生有正常生理功能的肌营养不良蛋白。（无意义突变使mRNA提前出现终止密码子，导致蛋白质合成提前终止，产生不完整的肌营养不良蛋白。）

       正在进行的众多杜氏征相关的临床药物试验是针对引起杜氏征的特定基因突变。如果患者想知道自己是否有资格参加这些临床试验，做基因检测十分重要。为帮助临床药物试验中心找到潜在的符合条件的受试者，请确保您在您的国家级杜氏征患者登记处注册。

       这里可以找到一份清单：http://www.treat-nmd.eu/resources/patient-registries/list/DMDBMD

       除了以上提及的药物之外，还有许多其他药物和补充剂可能可以在杜氏征患者中使用，但没有得到 FDA 或 EMA 的批准。虽然 Box 3 中提到的一些药物被广泛使用，但仅仅因为没有足够的证据来说明这些补充剂是有用还是有害，因此目前未获批准。在患者考虑增加或停止使用某种药物之前，与自己的 NSM（神经肌肉专家）讨论使用的所有药物十分有必要。

Box 3 未被批准在杜氏征患者中使用的药物及膳食补充剂        专家们仔细考虑了一系列在某些情况下用于杜氏征治疗的其他药物和膳食补充剂。他们回顾了已发表的有关这些药物的数据，试图寻找是否有足够的证据来证实这些物质的安全性和有效性，以便能够提出建议。 专家们结论如下 ： 不推荐使用蛋白同化类激素——氧雄龙（Oxandrolone）； 不推荐使用肉毒杆菌； 没有证据支持系统地使用肌酸。一项在杜氏征患者中使用肌酸的随机对照试验并没有显示使用肌酸有确切的益处。如果某位患者服用肌酸并且肾脏有出现问题的迹象，应停止使用该补充剂； 对于有时在杜氏征治疗中使用的其他药物或膳食补充剂，目前不能提出任何建议，包括辅酶Q10、肉碱、氨基酸类（谷氨酰胺、精氨酸）、消炎药/抗氧化剂（鱼油、维生素 E、绿茶提取物、己酮可可碱)，以及其他草药或植物提取物。专家们认为，在已发表的文献中没有足够证据支持它们用于杜氏征的治疗； 专家们一致认为，这是一个需要做更多研究的领域。鼓励患者及其家属积极参与能进一步扩展疾病知识的活动，例如，杜氏征患者注册和临床试验等。

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