遗传性包涵体肌病的基因研究进展2019.05.025

摘要:遗传性包涵体肌病(h-IBM)是一组病理表现类似散发性包涵体肌炎的遗传性骨骼肌疾病的总称,呈常染色体显性或隐性遗传,临床表现有明显的异质性。目前h-IBM根据基因型共分为7类,但仍有基因不明的表型存在。本文就目前已知的致病基因及类型进行综述。

关键词:遗传性包涵体肌病    镶边空泡    远端型肌病    分子遗传学    GNE肌病    

遗传性包涵体肌病(hereditary inclusion body myopathy, h-IBM)是Askanas和Engel[1]于1993年对一组病理表现类似于散发性包涵体肌炎(sporadic inclusion body myositis, s-IBM)的遗传性肌病提出的统一病理学术语,二者的主要鉴别点为h-IBM有遗传背景且病理表现缺少炎症细胞浸润。h-IBM包含的肌病分型较多,临床表现各异,目前报道的患者涉及亚、欧、拉美及波斯犹太人群[2]。h-IBM具有常染色体显性及隐性的遗传方式,但由于仍有未知表型存在,其分类还未完全明确。本文对目前已发现的h-IBM致病基因及表型进行综述,以期为该病的诊断提供更多的参考。根据致病基因,h-IBM目前主要分为以下7种类型。

1 GNE肌病

GNE(UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase, GNE)肌病是h-IBM中最早命名且最常见的类型,呈常染色体隐性遗传,又称伴镶边空泡的远端肌病(distal myopathy with rimmed vacuoles, DMRV)或股四头肌不受累的空泡肌病(vacuolar myopathy sparing quadriceps, VMSQ),1981年日本的Nonaka教授报道了首例患者[3]。目前该病在许多国外文献中被习惯性称为HIBM或IBM2型。

GNE肌病患者多于成年早期发病[4],以进行性远端肢体无力及萎缩为特点,主要累及胫前肌,疾病后期也可逐渐累及近端肌群。股四头肌相对保留。上肢多于发病5~10年后受累[4],主要表现为肩胛带肌、腕部及手部肌群无力萎缩[5]。

GNE基因定位于9p13.3,编码含有722个氨基酸的GNE酶,该酶同时具有差向异构酶和激酶活性,在唾液酸的生物合成途径中起重要作用。GNE基因突变可导致两种不同的疾病,GNE肌病以及唾液酸尿症(sialuria),后者病因为基因突变导致唾液酸产生过量,而GNE肌病可能的发病机制之一为突变引起唾液酸的生物合成减少,肌细胞表面的糖蛋白唾液酸化受到影响,从而导致肌肉组织变性及萎缩[6]。

目前已报道200余种与GNE肌病相关的突变,包括错义突变、无义突变、剪切突变以及插入缺失突变,其中绝大部分为错义突变。这些突变在编码差向异构酶和激酶的区域均有报道,但靠近N端的1号和2号外显子区未见致病突变报道[7]。GNE双等位基因无义突变的病例未见报道,此类型的基因敲除鼠模型有胚胎致死性,可能与唾液酸参与生命个体早期发育有关[8]。不同人群报道的热点突变不完全相同,中东人群中p.M712T最为常见[9];日本人群中为p.C13S、p.D176V和p.V572L[10];罗马人群中为p.I618T[11];印度人群中为p.V727M[12];韩国人群中为p.V572L和p.C13S[13];中国人群中则为p.D207V[14]、p.A631V、p.D176V以及p.L508S[15]。在世界范围来看,被报道较频繁的突变包括p.I272S、p.A555V、p.I329T、p.D409Y、p.V727M、p.R277W、p.I618T、p.R277Q以及p.A662V等。随着基因检测技术的进步,近年来国内也报道了一些GNE基因的新发突变,包括p.P542S[16]、p.G395R、p.G237D[17]、p.G576R、p.A669P[18]以及p.I106T[19]等。

GNE肌病具有明显的临床异质性,即使是同一家系携带相同突变位点的患者,其发病年龄和临床症状也可有明显差异[20],说明表观遗传或环境因素对GNE肌病的临床表型有显著影响。日本的一项研究发现,p.V572L纯合突变的患者发病早、病程进展快,而p.D176V突变的患者则发病较晚,临床表现相对而言较轻[1021]。近期的一项荟萃分析表明,携带p.A207V突变的患者发病年龄比未携带该突变的患者晚8年,并且这些患者在40岁时仍能独立行走的概率为0.98(95%CI 0.96-1);而携带p.L539S突变的患者发病年龄比未携带该突变的患者早7.2年;携带p.V603L突变的患者40岁时仍能独立行走的概率为0.61(95%CI 0.50-0.74),提示该突变与发病年龄无明显相关性。GNE基因突变本身只能解释约20%的临床异质性[22]。

2 肌球蛋白重链Ⅱα病

该病也称IBM3型,呈常染色体显性遗传,临床表现为可缓解的先天性关节挛缩,青少年期发病的眼外肌麻痹以及进行性近端肌无力。骨骼肌病理表现为肌营养不良样改变,伴镶边空泡和较多的核内移肌纤维,电镜下肌纤维胞浆和肌核内可见管丝状包涵体[23]。

瑞典Sahlgrenska大学医院[24]发现该病由定位于17p13.1的2Mb区的肌球蛋白重链Ⅱα(MYH2)基因第17号外显子的错义突变引起。Martinsson等[24]于2000年首次报道了MYH2错义突变p.E706K导致的肌球蛋白重链Ⅱα病,该病目前已报道的相关致病突变较少,包括Tajsharghi等[25]报道的p.V970I和p.L1061V,Cabrera-Serrano等[26]报道的p.L1870P以及D’Amico等[27]报道的p.L1877P。MYH2基因常染色体隐性遗传突变也可导致眼外肌麻痹和肢体无力,但骨骼肌病理中一般无镶边空泡,目前多认为是另外一种独立的疾病。

3 伴Paget骨病和额颞叶痴呆的包涵体肌病

伴Paget骨病和额颞叶痴呆的包涵体肌病(inclusion body myopathy associated with Paget disease of the bone and frontotemporal dementia, IBMPFD)分为3型,均为常染色体显性遗传,是h-IBM中唯一有中枢神经系统受累的分型。该病表现为成人起病的多系统退行性病变,主要临床表现包括肌无力(90%),早期起病的Paget骨病(51%)及额颞叶痴呆(32%)。

IBMPFD1型由定位于9p13.3-p12的Valosin包含蛋白基因(Valosin-containing protein, VCP)突变导致。VCP蛋白是泛素﹣蛋白酶体系统的一部分,该系统通过处理受损、畸形和过量的蛋白质来进行异常蛋白的识别和降解,基因突变可使VCP蛋白酶结构发生改变,从而削弱其分解其他蛋白的能力,使过量和异常的蛋白在肌肉、骨骼和脑组织中堆积,干扰细胞的正常功能[28]。目前已报道30余种与IBMPFD1型相关的VCP基因突变,其中大部分突变发生在VCP蛋白的N端,p.R155?为热点突变。近期的一项研究表明,与携带p.L198W(平均37岁)、p.R155H(平均43岁)、p.R155P(平均43岁)、p.R155C(平均38岁)突变的患者相比,携带p.R159C的患者(平均57岁)发病年龄更晚,差异有统计学意义[29]。

IBMPFD2型由hnRNPA2B1基因突变导致,多于青年时期发病,表现为足下垂、骨损伤、认知功能减退,可伴有运动神经元病,骨骼肌TDP-43免疫组化染色阳性。IBMPFD3型由hnRNPA1基因突变导致,多于儿童期发病,以肌无力为主要表现,一般不伴有认知功能减退。Kim等[30]在对两个神经退行性变家系进行遗传分析后提出了这两种类型,家系1患者hnRNPA2B1基因存在p.D290V/D302V突变,家系2患者hnRNPA1基因存在p.D262V/D314V突变,这些突变可以影响固有无序蛋白质片段,从而导致RNA颗粒损伤,更进一步的发病机制仍待研究。

4 Welander远端肌病

Welander远端肌病(Welander distal myopathy, WDM)呈常染色体显性遗传,患者主要分布于瑞典和芬兰等地区。患者多于中老年起病,进展缓慢,以四肢远端伸肌受累为主,可逐渐累及近端,部分患者伴有四肢远端痛温觉减退等周围神经受损的表现。

该病由定位于2p13的TIA1基因突变导致,该基因编码的TIA1蛋白与程序性细胞凋亡相关,并调控Fas受体(一种促凋亡蛋白)基因的选择性剪接。TIA1蛋白作为一种RNA结合蛋白,是RNA转录后调控所必须的[31]。目前为止仅报道了一个(p.E384K)与WDM相关的致病突变[32],可能的发病机制为基因突变后导致RNA剪接紊乱、细胞应激、线粒体功能障碍及自噬。

5 胫前肌营养不良

胫前肌营养不良(tibial muscular dystrophy, TMD)呈常染色体显性遗传,患者多于35岁以后起病,主要表现为肢体远端无力、萎缩,但通常不会对正常行走造成明显干扰,上肢受累者罕见。该病多进展缓慢,不危及生命,发病10~20年后可出现足下垂。

该病是由位于2q31编码Titin蛋白的TTN基因最后两个外显子Mex5和Mex6突变所导致的一种表型,Titin蛋白是人体中最大的蛋白质,在维持骨骼肌和心肌肌原纤维结构和功能方面起重要作用[33]。2002年,Hackman等[34]报道了第一个与TMD相关的突变,该突变发生在Mex6,为11-bp的插入缺失突变,被称为FINmaj,为芬兰人TMD的热点突变。目前,共有6个TMD相关的TTN突变被报道,除FINmaj外,还包括p.L35956P、p.G35964*、p.L35963Afs*9、p.I35947A以及p.H35946P[35]。

6 Markesbery-Griggs远端肌病

Markesbery-Griggs远端肌病(Markesbery-Griggs distal myopathy)同样呈常染色体显性遗传,也被认为是TMD的另一种分型,称为TMD2b,发病年龄一般大于30岁,以下肢远端肌无力起病,逐渐向上肢及近端发展。血清肌酸激酶多轻度升高,肌活检可发现镶边空泡或伴有肌原纤维肌病的表现。

该病由定位于10q22.3的LDB3基因突变导致,该基因也称ZASP基因,其编码的ZASP蛋白属于Enigma蛋白超家族,其通过与心肌和骨骼肌中肌动蛋白的相互作用,在肌肉收缩过程中稳定肌小节。目前,共有6个与Markesbery-Griggs远端肌病相关的LDB3突变被报道,包括p.A165V、p.A147T、p.R268C、p.D117N、p.V566M和p.N155H[36]。

7 眼咽型远端肌病

眼咽型远端肌病(oculopharyngodistal myopathy, OPDM)致病基因尚不明确,诊断首先需排除眼咽型肌营养不良与慢性进行性眼外肌麻痹。该病以进行性眼外肌麻痹、面部和咽喉肌无力为主要特征,可导致不同程度的上睑下垂、眼肌麻痹、面部肌肉萎缩、构音障碍、吞咽困难以及肢体远端无力,常伴有呼吸肌受累[37]。OPDM较为罕见,但常染色体显性遗传、不完全常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传家系均有报道,其致病基因仍在进一步探索中。

8 小结

h-IBM是一组复杂的遗传性骨骼肌疾病,其中GNE肌病最为常见,研究发现的突变位点众多,其余类型相对少见或罕见,确切的发病机制仍在进一步探索中。截至目前,h-IBM尚无有效的治疗方法,主要以对症支持治疗为主,对基因型与临床表型关系的深入研究或可为该病的治疗带来新的可能。

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THE END
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