春笋渐成竹林:56家基因编辑领域融资公司如何脱颖而出?

编者按:基因药物历经逾五十年的潮起潮落,在治疗遗传病、罕见病等方面取得了重大进展。按照基因药物的特性,可以分为狭义的基因治疗、基因编辑和基因调控。本次分析基于基础研究论文和专利活动数据、以及近期行业新闻和动态,发现基因编辑领域在近年来基础研究飞速增长,行业集中度不断下降,新锐公司如同雨后春笋一般不断涌现。据公开领域信息不完全统计,2021年发生的基因编辑领域的融资事件有63起,共56家公司获得融资,怎样的优势使这些企业脱颖而出?下面我们一起带大家看看。

一、基因药物三大子领域:基因治疗、基因编辑和基因调控

FDA将基因药物定义为“人类基因疗法寻求修改或操纵基因的表达,或改变活细胞的生物学特性,以用于治疗”。本次因分析需要,将基因药物分为狭义的基因治疗(下称“基因治疗”)、基因编辑和基因调控。其中,基因治疗引入新的或经过修饰的基因以治疗疾病。依照目前的主流理论,新的或者精修使得基因不整合到宿主基因组里,很难永久改变基因组序列。而基因编辑取代、修复或删除致病基因,永久改变细胞基因序列。基因编辑领域近年来基础研究飞速增加,因此是本文的重点讨论领域。基因调控抑制基因的表达,在之前的寡核苷酸系列文章中已有分析,本文中不再做讨论。

二、基因编辑基础研究

基因编辑早在20世纪90年代出现,但相应研发关注度相对不明显。直到2012年科学家发现CRISPR/Cas9基因剪刀,使得对基因的编辑改造“普及化”,推进基因编辑进入高速发展时代。基因编辑基础研究近5年的年复合增长率(CAGR)为25%,高速增长,科研活动高度活跃。

三、基因编辑领域行业集中度

基因编辑的基础研究如火如荼,技术布局态势如何?从前十大专利申请实体的专利数占年专利总数的百分比来看,自2012年来,基因编辑领域专利申请集中度逐渐下降,行业内新锐企业不断涌入,积极进行技术专利布局。

四、基因编辑领域新锐企业

基因编辑领域大量涌入新入局者,从资本和市场角度来看,哪些企业能够脱颖而出,获得资本青睐?根据公开领域信息不完全统计,基因编辑领域2021年生物制药领域发生的融资事件数有63起,共56家公司获得融资,这些公司凭借技术差异优势获得资本青睐,我们简单介绍成功实现IPO的6家企业,看看他们是凭借着怎样的技术亮点或成熟管线获得高额融资,对此领域的新锐公司有何借鉴意义。

1.Sana纳斯达克上市,开发工程化细胞基因疗法可治疗多种疾病

2021年2月3日,细胞疗法研发公司Sana Biotechnology(以下简称Sana)宣布以每股25美元,对其2350万股普通股的首次公开发行进行定价,发行的总收入预计为5.875亿美元。该股在2021年2月4日在纳斯达克资本市场开始交易。 

Sana是一家致力于制造工程化细胞进行疾病治疗的细胞疗法研发公司。Sana的技术分为两类,一类是体内疗法,一类是体外疗法。在体内疗法方面,Sana期望使用其细胞基因编辑平台,治疗由于基因缺陷引起的遗传病;在体外疗法方面,Sana希望能将干细胞分化成临床上所需要的各种细胞类型,用来替换体内的受损细胞,从而改变许多疾病的治疗。具体而言,在体内疗法方面,Sana期望使用其细胞编辑平台,治疗由于基因缺陷引起的遗传病。其关键在于将细胞进行各种精准的基因编辑(编辑基因,编辑碱基,插入基因,控制基因表达等),并将这些细胞以任意载量送入人体内的任意一个部位。此外,Sana还计划配备相应的大规模生产制造与临床试验能力。

2.Caribou Biosciences登陆纳斯达克,加速抗癌细胞疗法研发

2021年7月23日,Caribou Biosciences公司宣布,在纳斯达克通过IPO募集3.04亿美元。而在此之前的同年3月3日, Caribou Biosciences宣布成功完成1.15亿美元C轮超额认购融资。

Caribou Biosciences公司由2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授联合创建,致力于利用该公司独有的CRISPR基因编辑技术,开发新一代同种异体免疫细胞疗法。

目前,该公司的研发管线中有3款使用基因编辑构建的下一代CAR-T细胞疗法,和一款使用基因编辑改造,源于诱导多能干细胞的CAR-NK细胞疗法。日前,该公司靶向CD19的在研CAR-T细胞疗法CB-010刚完成1期临床试验首例患者给药。这款同种异体CAR-T疗法使用基因编辑敲除了T细胞的TRAC基因和编码PD-1的基因,有望提高抗癌活性的持久性,并且降低移植物抗宿主病(GvHD)的风险。

Caribou独有的CRISPR基因编辑技术平台称为chRDNA平台,通常CRISPR基因编辑系统使用指导RNA(guide RNA)来介导Cas酶对基因组特定位点的切割,指导RNA可能与非靶点的DNA序列结合,导致脱靶基因编辑。而chRDNA平台使用DNA和RNA序列拼接在一起的杂合序列(chRDNA)引导Cas酶对基因组特定位点的识别。通常,DNA和RNA拼接在一起的序列会降低片段与靶点序列结合的能力,但是这一特征恰好可以降低chRDNA识别脱靶位点的能力,从而降低脱靶基因编辑。

3.Verve Therapeutics登录纳斯达克,开创心血管疾病护理新方法

2021年6月16日,心血管疾病基因编辑药物研发公司Verve Therapeutics宣布其首次公开发行的14,035,789股普通股的定价为每股19美元。该股于2021年6月17日在纳斯达克全球精选市场开始交易。同年1月19日,Verve公司宣布完成了高达9400万美元的B轮融资。

Verve Therapeutics是一家开创了心血管疾病护理的新方法的公司,将治疗从慢性管理转变为单程基因编辑药物。该公司最初的两个项目靶向PCSK9和ANGPTL3,这些基因已经验证为降低血脂的靶点,例如作为心血管疾病根本原因的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。Verve的主要候选产品VERVE-101旨在关闭(turn off)肝脏中的PCSK9基因,以破坏血液PCSK9蛋白的产生,从而降低血液中LDL-C水平,其目标是降低患者患心血管疾病的风险。VERVE-101目前处于新药临床试验(IND)申请的申报研究中。

Verve公司已经为开发针对心血管疾病靶点的创新疗法作出多项技术准备:该公司已经从Broad研究所和哈佛大学获得了使用CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a基因编辑技术靶向特定心血管靶点的研发许可。同时,它与Beam Therapeutics公司达成战略研发合作,使用Beam公司的单碱基编辑、基因编辑和递送技术,针对特定心血管靶点开发创新疗法。Verve公司还与Verily公司达成合作,利用Verily公司的独特纳米颗粒筛选平台,开发和优化创新基因编辑递送手段。

4.基因编辑疗法新锐Graphite Bio登陆纳斯达克

 

2021年6月25日,基因编辑疗法研发公司Graphite Bio登陆纳斯达克,本次IPO共计募集资金约为2.38亿美元。在此之前的同年3月5日,Graphite Bio宣布完成1.5亿美元B轮融资。

Graphite Bio的靶向基因整合(gene integration therapies)平台利用细胞同源指导修复(HDR)的过程,可在基因缺陷出现的来源处对其进行有效地修复,精确地递送遗传片段来实现新的特定细胞功能。该平台具体的工作原理类似于电脑的”剪切”和”粘贴”功能:CRISPR核酸酶精确地”剪切”有缺陷的基因或目标位置的突变DNA,而HDR过程则利用Graphite Bio的DNA模板,”粘贴”新的DNA纠正缺陷基因或插入新基因。

 

Graphite Bio首个临床候选药物GPH101是一种研究性新一代基因编辑自体造血干细胞(HSC)产品候选药物,旨在通过直接靶向ß珠蛋白(ß globin)基因,直接纠正镰刀型细胞贫血病(SCD)的基因突变,恢复正常成人血红蛋白。Graphite Bio已获得美国FDA的新药临床试验(IND)批准,启动GPH101的1/2期临床试验CEDAR。CEDAR试验旨在评估GPH101在重度SCD患者中的安全性、植入成功率、基因矫正率、总血红蛋白以及其他临床和探索性终点和药效学特征。

5.Vor Biopharma登陆纳斯达克,开发工程化造血干细胞疗法

2021年2月5日,血液肿瘤细胞疗法研发公司Vor Biopharma公司宣布以每股18美元首次公开发行9,828,017股普通股。该公司由PureTech Health创立。本次发行总收益为1.769亿美元。

Vor Biopharma成立于2016年,位于美国马萨诸塞州,致力于研发细胞疗法,用于治疗白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。Vor Biopharma使用基因编辑的方法对造血干细胞进行改造,让它们失去某个生物学功能上存在冗余的疾病相关蛋白,而使得该蛋白成为仅在肿瘤细胞高度表达的特异性靶点。Vor Biopharma的主要候选药物VOR33由缺乏蛋白CD33的工程造血干细胞(eHSCs)组成,目前处于临床前开发阶段,用于治疗急性骨髓性白血病(AML)患者,未来会用于针对其它血液癌症。

6.Brooklyn ImmunoTherapeutics登录纳斯达克,开发基因、细胞疗法

2021年3月25日,Brooklyn ImmunoTherapeutics公司宣布在美国证券交易所上市。同年5月24日,Brooklyn公司宣布完成2000万美元融资,以推进最近从Factor Biosciences和Novellus Therapeutics获得许可的mRNA基因编辑和细胞疗法技术的开发。该公司打算利用这笔资金将基因编辑、细胞疗法和纳米脂质颗粒平台转化为新临床项目,重点关注罕见病(如镰状细胞性贫血、家族性淀粉样变性)和癌症细胞疗法。

Brooklyn公司从合作伙伴 Factor Bioscience 引进了一种使用mRNA 表达基因编辑蛋白的技术。与其他方法相比,这项技术可以实现更高效率的基因编辑(包括在原代细胞中)。而其他不需要病毒或基于DNA的载体的方式可能导致不需要的突变。Brooklyn计划使用该技术使一个或多个基因沉默表达,将供体序列插入基因组安全位点,从而实现外源基因的受控表达。

总结而言,基因编辑领域近五年内基础科学的高速增长催生了行业的飞速发展,越来越多的新锐公司入局,行业集中度大大下降。这些新锐公司在2021年共发生63起融资事件,获得资本青睐,成功IPO的公司大多具有差异化技术或成熟管线,同时积极进行企业间战略合作。期待未来有该领域有更多进步,使更多患者受益。

原文链接:微信公众号 创鉴汇 春笋渐成竹林:56家基因编辑领域融资公司如何脱颖而出?   

 

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