疾病介绍

DMD (Duchenne Muscular Dystrophy)是一种严重的神经肌肉遗传性疾病,一种X染色体连锁隐性遗传病,国内一般称为杜氏型肌营养不良或假肥大型进行性肌营养不良。发病情况比较复杂,约有65%左右与遗传有关,35%为个体突变所致。

图片[1]-关于MD-北京至爱

DMD是肌营养不良中发病率最高的一型。还有一种良性亚型,叫BMD(Becker Muscular Dystrophy),称为贝克型肌肉营养不良。由于体内能够保留部分的不完整的抗肌萎缩蛋白,患者通常较晚出现症状(5-15岁),临床表现较轻,发展相对缓慢,病程较DMD更长,全国每年新增约3000名DMD /BMD病人,患者总数约有10万人。

由于基因定位于Xp21.1-p21.3,为迄今为止发现的人类最大基因。该基因的缺失、重复或点突变,造成肌营养不良病人无法合成正常的抗肌萎缩蛋白(Dystrophin蛋白),肌细胞膜失去完整骨架,造成肌细胞膜损伤,肌肉细胞进行性破坏。临床表现主要为骨骼肌进行性萎缩,肌力逐渐减退,丧失活动能力。由于肌肉细胞呈进行性破坏,若不治疗干预,DMD病人通常在12岁前失去行走能力,最终因心肺功能衰竭在20~30岁死亡。由于体内能够保留部分的不完整的抗肌萎缩蛋白,BMD 病人通常较晚出现症状(5-15岁),临床表现较轻,发展相对缓慢,寿命通常在50岁以上。

 

延伸阅读链接:2019杜氏肌营养不良家庭指南

 

延伸阅读链接:肌营养不良类型, 最常见类型

 

 

目前,肌营养不良症尚无特效药物和根治方法,但可以通过药物控制和康复锻炼,延长患者生存期,提高生活质量。

临床表现:DMD孩子的学坐、爬、站及行走较同龄儿童晚。一般在3岁左右出现较明显临床症状,可见跑、跳等不及同龄小孩,动作笨拙,时常摔跤。因骨盆带肌及大腿肌等无力,致使行走缓慢、易跌倒、登梯上坡困难,下蹲或跌倒后起立费劲,站立时腰椎过度前凸,步行呈鸭步。仰卧起立时,必须先翻身至俯卧位,后以双手撑地再撑于双膝,然后慢慢起立,医学上称为Gower征。并常有双侧腓肠肌(小腿肚)呈假性肥大、变硬(通常认为是纤维结缔组织过度增生所致)。一般可达到正常智力范围。

 

DMD诊断

期初步检测

当小孩出现体征时可通过肌酶谱检查进行DMD早期初步诊断。

肌酶谱检查:DMD患者血液中的肌酸激酶(Creatine Kinase,CK)相当高,通常会高出正常值的数十倍甚至上百倍。骨骼肌的破坏也引起测试指标中谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶(AST)及血清乳酸脱氢酶(LDH)的升高数倍以上。此时,注意不要误诊为肝炎、心肌炎,实施误诊治疗,应请有经验的医生鉴别。

确诊检测

基因检测:Dystrophin基因是人体最大的基因,包含79个外显子,DMD病人是由于某个(或多个)外显子缺失、重复或点突变造成的。确诊DMD,首选抽血检查遗传基因。这是无创性的并可准确提供多种信息的检测手段。常规外显子筛查能检测出约70%的常见突变(缺失和重复),剩余30%一般是点突变所致,检测难度和费用均较大。

确定孩子的基因缺陷类型很重要,它能为将来可能的基因治疗进行准备,同时,为家庭未来的生育计划和产前筛查做好准备。

肌肉活检:即手术取出一小块肌肉作分析,从而检查肌纤维是否萎缩、变性、坏死,结缔组织是否增生,并进一步检验肌细胞膜上是否存在抗肌萎缩蛋白。除非基因检测无法确认或特殊需要,现在一般不进行肌肉活检。相反,已接受肌肉活检并确诊患者仍可能需要接受基因检测,以确切知道其遗传基因的突变情况。

肌电图检查:一般不建议对孩子实施肌电图检查,对定性诊断不具有决定性意义,且有一定痛苦。

 

 

 

DMD治疗

目前有许多关于治疗DMD 的药物研究,本文只介绍有足够疗效证据的药物。将来当新药研究有更多的数据,我们会根据新的发展进行更新。
虽然以后可能会有更多的治疗方法被研究出来,但是,在目前阶段,唯一被专家广泛认可的对治疗DMD肌营养不良有效的是类固醇。

 

 

类固醇治疗

 

医学上,类固醇已在不同的疾病中广泛应用。毫无疑问,它对许多患DMD 孩子有所帮助,但也须平衡和注意其在治疗中的副作用。类固醇治疗非常重要,应尽早与家人商量。

 

类固醇的基本概念

  • 类固醇(亦叫糖皮质激素 glucocorticoids 或皮质醇激素      corticosteroids),是目前唯一能减慢DMD 孩子肌力衰退的药物。其目的是要帮助孩子延长自行走路的阶段,同时也减低心脏功能衰弱、肺功能倒退及脊椎侧弯等风险。
  • 使用类固醇前,要做好预防措施,以避免或减低此药物带来的副作用。(其副作用详见此处)

 

开始和停止使用类固醇

 

  • 开始使用类固醇的最佳时间,是在孩子活动能力最好的阶段(一般是4-6岁),这个阶段的孩子,活动能力停止再发展而又未走下坡。不要在孩子2岁前使用类固醇,因为他们的活动能力仍在上升阶段。
  • 在使用类固醇之前,应按照正常的疫苗计划进行接种,包括水痘疫苗。
  • 对于已经不能独立行走的DMD男孩来说,是否使用类固醇治疗需要根据孩子的情况决定,并需要考虑到副作用。对于在尚可行走时应用了类固醇治疗的男孩,很多专家建议当他们丧失行走能力时继续类固醇药物治疗。不能行走的孩子使用激素的主要目的是,维持上肢肌力功能,减慢脊柱侧弯及心脏和肺功能的衰退。

 

重要须知︰

  1.  类固醇是目前唯一被认可的能减慢肌力衰退的药物。
  2. 如果你的孩子要接受手术、有损伤或受感染时,请务必告知医护人员他正在使用类固醇,因为类固醇会减低免疫功能。
  3. 如果孩子正按章使用类固醇,不要突然停止使用。
  4. 你的孩子须定时复诊,医生会教你正确地使用类固醇,也会解释其副作用及使用后的风险。

 

不同种类类固醇的使用方法

 

在DMD的治疗中,不同的医生,可能会提供不同的类固醇及使用方法。在定期进行功能评估和副作用的前提下,我们将尽可能提供一个更清晰的使用类固醇的方法 (点击查看)。

 

  • 泼尼松(prednisone)      或称泼尼松龙(prednisolone)和deflazacort      是两种用于治疗DMD 的类固醇,它们的作用非常相似,也不分优次。
  • 类固醇的选择会因应不同地方的供应、家庭的负担能力、药物的使用方法和个别病人的副作用而异。泼尼松(prednisone)的好处是不昂贵,而且有丸装和液装可供选择;deflazacort      的好处是对体重增加的影响较小。
  • 目前的治疗方案中,专家们更倾向于每日疗法。
     

类固醇的起始及维持剂量

 

泼尼松的推荐起始剂量是每公斤体重零点七五毫克(0.75mg/kg/day),地夫可特的推荐起始剂量是每公斤体重零点九毫克(0.9mg/kg/day),早晨服用。有一些孩子会在给药后几小时后,出现短暂的行为方面的副作用,如多动,情绪不稳。对于这些孩子,改为下午用药可以缓解这些症状。

 

对于仍能自行走动的孩子,随着他们成长,会按体重适量增加剂量,直至体重约四十公斤。泼尼松(prednisone)最高剂量为每天三十毫克(30mg),而deflazacort 的最高剂量则是每天三十六毫克(36mg)。
对于失去走动能力而正在长期服用类固醇的孩子,可考虑降低类固醇的剂量。如使用泼尼松( prednisone),可减至每天服用每公斤体重零点三至零点六毫克(0.3 – 0.6 mg/kg/day)。
医生会根据孩子的成长、药物的益效和副作用,对类固醇的剂量作出适当的调较。

在孩子服用低剂量类固醇而活动能力正在下降时,医生会考虑增加类固醇剂量,并于二至三个月再评估。
对于一个已不能步行的孩子,医学上对于最适合的类固醇剂量暂时没有共识,对于类固醇是否能帮助这样的孩子防止脊椎侧弯和稳定心脏及肺功能,有待进一步研究。

 

类固醇的疗法

 

  • 如果患者有不能接受的类固醇的副作用,可联络医生考虑将其剂量减低 ¼ 至 ⅓ ,并于一个月内再出评估。
  • 如减低每天服用的剂量仍有不能接受的副作用,可考虑别的疗程,例如隔日服用。
  • 即使副作用早期不能接受,也不要随便放弃类固醇治疗,应先尝试减低剂量或其它疗程方案。对能走动或失去走动能力的孩子也应如此。
  • 如果调整类固醇剂量或疗程后,孩子仍不能接受其副作用,就要考虑停止类固醇治疗了。这个决定必须经过与病人和家属详细协商,然后逐步减药,不能骤然停止。

 

类固醇的管理及其副作用

 

一旦孩子开始长期使用类固醇治疗,务必留意可能产生的副作用。类固醇治疗目前是DMD的主要治疗方法,倘若有任何问题,必须告知主管医生,以便处理。

 

其它药物和营养补充剂

专家们从医学文献中评估过一系列曾经用于DMD 的药物及补充剂。

他们的意见如下︰

 

  • 不建议使用氧雄龙(雄激素) (oxandrolone),它是一种合成类固醇(anabolic      steroid)。
  • 不建议使用肉毒杆菌毒素(botulinum      toxin),因没有足够安全数据。
  • 不建议使用肌酸(creatine),因没有数据支持使用这补充剂。如果服用肌酸发现肾损害,就要停药。
  • 考虑到没有足够的文献证明其疗效,所以不建议以下补充剂/药物,︰辅酵素Q10(Co-enzyme Q10)、卡尼丁(carnitine) 、氨基酸(amino acids) –包括谷氨酰胺(glutamine)和精氨酸(arginine) 、消炎/抗氧化剂(anti-inflammatories/anti-oxidants)      –包括鱼油、维他命E、绿茶精华、己酮可可碱(pentoxifylline)      、以及其它植物或草本提炼品。
  • 这方面需要更多研究,家庭也应积极参与研究,以促进研究进展和增进认识,例如进行患者注册登记,参加临床试验。

目前只有类固醇是被专家认为对DMD 有用的药物。上述提及的药物补充剂,因尚无足够的证据表明是否有效,所以,在您决定是否使用前,务必先与你的医生详谈。
 

类固醇的副作用中,总结了类固醇的主要副作用和其监察及处理办法。在确定服用的剂量时,要根据疗效、病人的身高、体重及副作用等决定。

 

类固醇的副作用

 

成长中的儿童在长期使用大剂量类固醇时,其常见的副作用如下。不同的病人会有不同的反应。想要成功的使用类固醇,需留意并尽量减少或避免副作用的发生。如果病人不能接受其副作用,必须减少剂量;如果仍无效,要考虑再减药或改用其它疗程方案,但不要太早放弃类固醇治疗。