Sarepta：基因疗法 Elevidys 为 DMD 患者带来“希望”

公司希望 ENVISION 支持其在非卧床患者中的全面批准

Sarepta Therapeutics 公司开发的杜氏肌营养不良症(DMD)基因疗法Elevidys (delandistrogene moxeparvovec-rokl)已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准近两年，这是美国首次批准用于治疗 DMD 的基因疗法

Sarepta 首席医疗官 James Richardson 医学博士在接受《今日肌肉萎缩症新闻》书面采访时表示，自 Elevidys 上市以来，市场反响“非常积极”。事实上，Richardson 表示，Elevidys “是历史上上市以来反响最强劲的基因疗法”。

“这个社区多年来一直在等待一种能够解决这种毁灭性疾病的根本原因并显著减缓其进展的治疗方法……Elevidys 给许多家庭带来了希望，因为它已被证明具有临床益处并能改变疾病的进程，”理查森说。

FDA 最初有条件批准Elevidys用于 4 至 5 岁能够行走的儿童，但去年，它完全批准Elevidys用于所有 4 岁及以上能够行走的杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者。该机构还有条件批准 Elevidys 用于 4 岁及以上无法行走的杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者。

DMD 是由DMD基因突变引起的，该基因负责制造肌营养不良蛋白，而肌营养不良蛋白是维持肌肉健康所必需的蛋白质。Elevidys 将一种编码缩短但功能性的肌营养不良蛋白的基因递送至肌肉细胞。

这个社区多年来一直在等待一种能够解决这种毁灭性疾病的根本原因并显著减缓其进展的治疗方法……Elevidys 给许多家庭带来了希望，因为它已被证明具有临床益处并可以改变疾病的进程。

虽然Elevidys已被批准用于大多数4岁及以上的患者，但它不适用于
DMD 基因某些突变的患者，特别是外显子8和外显子9缺失突变的患者。携带这些突变的患者可能会对这种疗法产生危险的免疫反应。据理查森称，大约80%的DMD患者适合接受这种基因疗法治疗。

Elevidys 的批准

FDA 全面批准 Elevidys 用于门诊患者，主要基于3 期 EMBARK 临床试验 (NCT05096221)的数据，该试验在 120 多名患有杜氏肌营养不良症 (DMD) 的男孩中测试了该疗法。最近的一项分析比较了 63 名参与者的两年疗效，以及一组未经治疗的杜氏肌营养不良症 (DMD) 男孩的外部数据。

结果显示，服用 Elevidys 的男孩在多项运动功能指标中取得了更好的结果。服用 Elevidys 的男孩站立时间增加了不到一秒，而外部组则增加了近三秒。服用 Elevidys 的男孩行走或跑步 10 米（约 33 英尺）所需的时间几乎没有变化，而外部组平均慢了一秒多。服用 Elevidys 的男孩在一项名为“北极星步行评估”（NSAA）的总体运动功能指标上得分有所提高，而外部组的 NSAA 得分则随着时间的推移而下降。

“接受 Elevidys 治疗的男孩能够更快、更高效地完成站立、行走和跑步等体力任务，”国王女儿儿童医院 EMBARK 项目的研究员 Crystal Proud 医学博士说道。“EMBARK 的研究结果表明，两年后，接受 Elevidys 治疗的男孩的运动技能显著优于未接受 Elevidys 治疗的男孩。”

普劳德表示，这一发现表明“Elevidys 治疗对杜氏肌营养不良症的发展轨迹产生了积极影响。”

Elevidys 带来更好的结果

一项类似的分析比较了外部对照与50名接受Elevidys治疗的男孩的三年疗效，这些男孩曾参与基因疗法的早期研究或一项名为ENDEAVOR（NCT04626674 ）的开放标签研究。结果显示，两组男孩的运动功能指标均随时间推移而下降，但接受基因疗法的男孩的下降速度明显减缓。在基因疗法的首次试验（NCT03375164）中接受Elevidys治疗的四名男孩的五年数据也显示，他们的运动功能结果优于杜氏肌营养不良症（DMD）的常见结果。

普劳德表示：“尽管患者群体较小，但当我们将所有可用数据与均衡的对照组进行比较时，我们发现接受 Elevidys 治疗的患者的表现始终优于未接受治疗的患者。”

接受 Elevidys 治疗的男孩能够更快、更有效地完成站立、行走和跑步等体力任务。

基于这些数据，普劳德表示，“我们有理由预期，接受 Elevidys 治疗的患者将能够进行此前无法进行的活动，或在更长时间内保持某些活动的能力。这包括洗澡、穿衣、自己进食等日常活动，甚至骑自行车或运动等更复杂的活动。”

“作为一名治疗杜氏肌营养不良症患者的医生，我渴望观察接受 Elevidys 治疗的患者更长期的疗效，”普劳德说道。“虽然我们无法准确预测未来会发生什么，但目前的数据令人信服。”

正在进行的研究

除了功能结果之外， Elevidys 临床研究的MRI 数据表明，接受基因治疗的患者的肌肉组织退化程度随着时间的推移而降低。

普劳德说：“这将是尽快治疗以保护肌肉免受不可逆转的损害的另一个令人信服的理由。”

理查森表示，总的来说，Elevidys 的数据“证明了这种基因疗法的重大影响及其改变疾病进程和改善患者生活的变革潜力”。

其他收集 Elevidys 疗效数据的临床试验正在进行中，其中包括ENVISION (NCT05881408)，这是一项针对卧床和非卧床患者测试该疗法的 3 期临床试验。据 Richardson 称，该试验已在美国完成患者入组，预计将于 2027 年公布结果。Sarepta 表示，希望 ENVISION 的疗效结果能够成为 FDA 全面批准该疗法用于非卧床患者的基础。

Sarepta 还在针对 4 岁以下儿童研究 Elevidys，该公司最近宣布了一项名为 ENDURE 的 4 期试验计划，该试验旨在比较 Elevidys 与适合接受基因治疗的 DMD 男孩和男性的标准治疗结果。

理查森表示：“ENDURE 的目的是收集接受 Elevidys 治疗的参与者在输注后长达 10 年的随访数据，我们希望通过这项研究了解 Elevidys 与现实环境中的标准治疗相比的长期有效性和安全性。”

调查患者死亡后的安全问题

与任何药物一样，Elevidys 也存在副作用风险，包括肝损伤、恶心呕吐、发烧和免疫反应。Proud 表示，这些副作用“如果及早发现，通常很容易处理”，因此患者在接受治疗后进行密切监测至关重要。

普劳德说：“要记住的最重要的事情是，如果你怀疑孩子的健康出现任何异常，请立即咨询你的医疗服务提供者。”

上个月，Sarepta 报告称，一名年轻男子因接受 Elevidys 治疗后出现致命的肝损伤而死亡。

“这位杜氏肌营养不良症患者的离世是一场巨大的悲剧，我们以及整个杜氏肌营养不良症社区都为此深感悲痛，”理查森说道。“这对他的家人和朋友来说是一个难以想象的损失，我们惦记着他们。”

据Sarepta称，这是有记录以来首例与该基因疗法相关的死亡病例。迄今为止，已有超过800名杜氏肌营养不良症（DMD）患者接受了该疗法。该公司正在调查此事，以了解事件原因，并采取适当的安全预防措施。

“调查结束后，我们将评估处方信息和治疗监测指南的更新情况。这样，我们就能帮助确保获得最佳的治疗效果。”理查森说道。

Elevidys 的临床试验最初在该患者死亡后暂停，但一个独立委员会最近建议，基因疗法试验可以继续进行，无需修改方案。

“在我们的临床试验中，所有安全数据均由一个由多学科专家组成的独立数据监测委员会进行审查，该委员会会针对存在安全隐患的研究提出终止建议，”理查森说道。“最终，该委员会同意了我们的意见，认为获益风险状况仍然良好，因此我们的临床试验无需任何修改即可继续进行。”