![图片[1]DMD, 肌营养不良，肌肉萎缩，杜氏肌营养不良FORCE™ 平台：开创肌肉疾病及其他治疗的新时代DMD, 肌营养不良，肌肉萎缩，杜氏肌营养不良至爱杜氏肌营养不良关爱中心](https://www.china-dmd.org.cn/wp-content/uploads/2024/10/image-3.png)
Oxana Beskrovnaya， 博士 首席科学官
罕见的神经肌肉疾病仍然是现代医学面临的最大挑战之一，治疗选择有限甚至没有。与此同时，我们对疾病生物学和遗传因果关系的理解的进步以及核酸治疗方法的技术进步为靶向神经肌肉疾病的遗传基础并为受影响的个体提供急需的疗法开辟了独特的机会。
开发有效的核酸疗法（如寡核苷酸）以调节基因表达或剪接的主要障碍是打破向肌肉和中枢神经系统 （CNS） 递送的障碍。
这就是 FORCE 平台等创新交付技术可以发挥关键作用的地方。FORCE 交付平台由 Dyne 一支强大而敬业的科学创新者团队开发，我有幸作为首席科学官与他们合作。
我在研究和开发罕见遗传病疗法方面的科学生涯始于 Kevin Campbell 博士实验室的霍华德休斯医学研究所奖学金，Kevin Campbell 博士现在是爱荷华大学卡佛医学院分子生理学和生物物理学的教授和主席。加入这项关于肌营养不良症疾病机制的开创性研究，我有机会研究抗肌萎缩蛋白和抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物在杜氏肌营养不良症 （DMD） 中的功能，首次揭示了肌营养不良蛋白聚糖的关键作用，该研究发表在 自然界.
在 Dyne，我们作为一个团队继续解决复杂和具有挑战性的问题，其使命是打破交付障碍，并将我们的创新疗法转化为潜在的变革性临床益处，造福于遗传驱动的神经肌肉疾病患者。
借助 FORCE 平台，我们现在已经推进了 1 型强直性肌营养不良症 （DM1） 和 DMD 的临床阶段项目，同时也为面肩肱肌营养不良症 （FSHD） 的有前途的管道扩展做好了准备，并通过早期临床前工作探索其在庞贝病中的潜在应用。
为什么 FORCE 平台很重要
克服阻碍寡核苷酸有效递送到肌肉的障碍是一项艰巨的科学和医学任务。肌肉组织具有独特的特征。它们非常密集，从而阻碍了治疗药物的深度渗透和分布。此外，肌肉细胞可能不容易吸收治疗剂，这需要专门的递送方法来实现有针对性和持续的效果。
FORCE 平台通过利用 1 型转铁蛋白受体 （TfR1） 的细胞生物学功能，将寡核苷酸和其他治疗性有效载荷递送到与疾病病理相关的组织（如肌肉和 CNS）中，从而克服了这些障碍。
![图片[2]DMD, 肌营养不良，肌肉萎缩，杜氏肌营养不良FORCE™ 平台：开创肌肉疾病及其他治疗的新时代DMD, 肌营养不良，肌肉萎缩，杜氏肌营养不良至爱杜氏肌营养不良关爱中心](https://www.china-dmd.org.cn/wp-content/uploads/2024/10/image-2.png)
FORCE 的工作原理
FORCE 由三个部分组成：
- 抗原结合片段抗体 （Fab）：这是平台的核心，是所有程序共享的元件，经过精心设计，可与 TfR1 结合，而不会影响受体的天然和基本功能。
- 可切割的链接器：此组件连接 Fab 和 payload。之所以选择它，是因为其血清稳定性和在多种市售抗体-药物偶联物中的临床验证。
- 治疗性有效载荷：这是平台的活性部分，需要设计以解决疾病的遗传原因。我们可以将相同的 Fab 连接到化学性质不同的寡核苷酸有效载荷上，例如间隙反义寡核苷酸 （ASO）、二酰胺磷酸酯吗啉寡聚体 （PMO） 和小干扰 （si）RNA。最近，我们能够使用酶有效载荷设计该平台。
我们通过 FORCE 取得的成就
目前，Dyne 拥有两种研究性疗法的临床项目：用于 DM1 的 DYNE-101 和用于 DMD 外显子 51 跳跃适配患者的 DYNE-251。在 DM1 中，该疾病的遗传原因是剪接病，由突变体毒性内的 CUG 三联体重复扩增触发 DMPK 被困在细胞核内的 RNA。在这里，我们使用 ASO 作为有效载荷，因为它可以有效地降解驻留在细胞核中的 RNA。在 DM1 患者中， DYNE-101 已证明 稳健的肌肉输送和剂量依赖性、一致的剪接校正以及肌肉力量和功能的多项指标的改善。
对于 DMD，我们使用外显子跳跃 PMO 有效载荷，旨在纠正外显子 51 跳跃适配突变并恢复抗肌萎缩蛋白表达。在 DMD 患者中， DYNE-251 已证明 多个队列的抗肌萎缩蛋白恢复和功能改善 – 朝着 DMD 的有效治疗迈出了有希望的一步。
FORCE 的工作原理
FORCE 由三个部分组成：
- 抗原结合片段抗体 （Fab）：这是平台的核心，是所有程序共享的元件，经过精心设计，可与 TfR1 结合，而不会影响受体的天然和基本功能。
- 可切割的链接器：此组件连接 Fab 和 payload。之所以选择它，是因为其血清稳定性和在多种市售抗体-药物偶联物中的临床验证。
- 治疗性有效载荷：这是平台的活性部分，需要设计以解决疾病的遗传原因。我们可以将相同的 Fab 连接到化学性质不同的寡核苷酸有效载荷上，例如间隙反义寡核苷酸 （ASO）、二酰胺磷酸酯吗啉寡聚体 （PMO） 和小干扰 （si）RNA。最近，我们能够使用酶有效载荷设计该平台。
我们通过 FORCE 取得的成就
目前，Dyne 拥有两种研究性疗法的临床项目：用于 DM1 的 DYNE-101 和用于 DMD 外显子 51 跳跃适配患者的 DYNE-251。在 DM1 中，该疾病的遗传原因是剪接病，由突变体毒性内的 CUG 三联体重复扩增触发 DMPK 被困在细胞核内的 RNA。在这里，我们使用 ASO 作为有效载荷，因为它可以有效地降解驻留在细胞核中的 RNA。在 DM1 患者中， DYNE-101 已证明 稳健的肌肉输送和剂量依赖性、一致的剪接校正以及肌肉力量和功能的多项指标的改善。
对于 DMD，我们使用外显子跳跃 PMO 有效载荷，旨在纠正外显子 51 跳跃适配突变并恢复抗肌萎缩蛋白表达。在 DMD 患者中， DYNE-251 已证明 多个队列的抗肌萎缩蛋白恢复和功能改善 – 朝着 DMD 的有效治疗迈出了有希望的一步。
